16世纪中叶的大航海时代，葡萄牙人花了百年时间终于来到梦寐已久的东方。他们在非洲安哥拉、印度果阿建立据点，征服了东南亚的马六甲，将苏丹赶到了马来半岛南端。此时葡萄牙在全球50多个地区建立了殖民地、军事据点和贸易商站，舰队巡航于三大洋，全世界的财富一度被葡萄牙垄断，这就是葡萄牙帝国的黄金时期。
以马六甲为根据地的葡萄牙人遇到了中国商人，这些商人带着丝绸、瓷器和珍珠前来换取香料。中国货品在欧洲都能卖到好价钱，这让葡萄牙人开始考虑前往中国。1513年，他们乘坐马来人的船只首次来到大明帝国广州附近，将船停在香港外海的一个小岛，屯门岛，称之为“贸易岛”。在那里进行的交易利润高得惊人，带回去的丝绸、瓷器等货物，在马六甲售价翻了20倍。与中国的初次贸易让葡萄牙人尝到了甜头，他们开始计划在中国沿海找一个根据地作为贸易中转站，连接中国与东南亚的贸易据点。
1517年，葡萄牙派遣贸易使节团访问广州，希望在中国领土建立武装贸易据点，很快被大明拒绝。原因有几个，马六甲使者跑来诉苦说葡萄牙人如何侵略他们的家园；葡萄牙人冒充暹罗人企图规避禁令；大明无法忍受欧洲人“平起平坐”的外交口气；葡萄牙人在亚洲其他港口有过购买华人女子的记录，让大明以为他们会吃人。种种冲突下，大明下令葡萄牙人不得在中国港口经商贸易。
此后十年间，葡萄牙人只好回到马来半岛，虽然没有大明的允许，贸易属于走私性质，但他们与广东、福建商人建立了良好关系，中国货物还是源源不断地进来。1521年，他们又鬼鬼祟祟回到屯门岛，随即遭到大明驱赶，当时广东驻军高达13万人，比整个葡萄牙全国军队还多。但到了1540年代，转机出现了。葡萄牙人来到日本，当时日本正值战国时代，海盗（倭寇）不断骚扰中国沿海。作为报复，大明把日本踢出了贸易圈并与日本断交。但日本需要大量中国丝绸，同时日本盛产大明需要的白银。
葡萄牙人把握住这个千载难逢的机会，充当两者的贸易中间人，还帮大明消灭了东南沿海的倭寇，这让大明默许了他们的走私。从1544年开始，葡萄牙人找到了“黄金三角贸易模式”：从马来群岛运胡椒来换取中国丝绸，再用丝绸换取日本白银，接着用白银购买丝绸、用丝绸购买胡椒，循环往复，利润惊人。随着贸易规模扩大，问题也出现了，马六甲到日本路途遥远，需要在中国领土有一个安全的港口让船只避风或等待季风。1554年，葡萄牙人通过长期东亚贸易学会了察言观色，这次化身为“和平商人”，表示只是来做生意的，会按时缴税，与流寇没有关系，还可以当大明的海上救火队，他们终于取得了大明的信任。
1557年，葡萄牙把贸易据点迁移到了澳门，从此就再也没离开过。关于他们如何“占领”澳门，至今仍是个谜。有说法是借口遇到大风浪、货物被打湿需要地方晾干，通过贿赂大明官员死缠烂打地待了下来。但大明默许葡萄牙人在澳门落地生根，有个关键原因，龙涎香。龙涎香是鲸鱼粪便的一种，非常难以取得，价格昂贵。它不但很香，还被当成壮阳药。1531年，明嘉靖十年，道士皇帝嘉靖已经结婚十年了，皇后和嫔妃都没生下子嗣。老道士身体不好，到处派人收购龙涎香制作春药。
但龙涎香简直是稀世珍宝，采购官员十多年都无法买到，最后找上了葡萄牙人——龙涎香盛产于西亚、东非、印度洋一带，都是葡萄牙的地盘，他们早就垄断了龙涎香贸易。这成了葡萄牙人入居澳门的护身符。广东官员为了讨好皇帝，便与葡萄牙人达成协议：你卖我龙涎香，我让你留在澳门。此外，葡萄牙人火力强大。当时大明北方有游牧民族，南方有倭寇威胁——如果倭寇再和船坚炮利的葡萄牙人狼狈为奸，大明会很头痛。开放一个小港口安顿葡萄牙人，避免他们再与中日海盗为伍，顺便请他们帮忙剿灭倭寇，实在太划算了。
此后，澳门如同后来的香港一样，变成了商业重镇，拥有相当大的自治权，甚至半独立状态。为了保护这个“金鸡母”，葡萄牙人每年缴纳500两白银换取居留许可证，就像跟大明租房子一样。他们展现了极为卑微的姿态——为了能做生意，受到再大委屈也无怨言。广州官员召见时，他们必须跪着说话，甚至在太阳下等待六个钟头。因为他们知道，澳门的一切日常所需都依赖大明进口，澳门其实极为脆弱。
正是这种唯唯诺诺的态度，让葡萄牙人在澳门站稳了脚步，在日本、菲律宾、印尼等地做买卖大赚特赚，澳门成了远东最繁荣的港口之一。利润丰厚的东方贸易也引起了其他西方国家的关注。邻居兼竞争对手西班牙人借麦哲伦完成环球航行后开辟了新航线来到亚洲，1571年在菲律宾马尼拉建立居留地。荷兰人通过破解葡萄牙的航海秘密也来到亚洲，誓言一定要打下澳门。英国击败西班牙无敌舰队后也趁势崛起，军舰开始出现在亚洲的水域上。一场围绕东方贸易的角逐，就此拉开序幕。
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